Годом основания Алексина считается 1348г. Именно этим годом датировано первое письменное упоминание в Никоновской летописи. Летописец сообщает: “…князь Темир Ординский приходи ратью ко граду Олексину святыго чудотворца Петра, митрополита Киевского и всея Руси, и посад пожже…”. 

В 1472 г. защитники Алексина сыграли важную роль в отражении большого похода хана Ахмата на Русь. Город был осаждён, но время, потраченное ханом на захват Алексина, было использовано русскими для стягивания сил к месту сражения. Линия Оки оказалась прочно занятой русскими полками, и хан не пошёл на риск решительного сражения. Впервые за всю историю татаро-монгольского ига хан вернулся в Орду, не отважившись на сражение с русским войском. 

В 1761 г. Алексин – маленький город с административным центром на территории острога. Кое-где сохранились остатки крепостной стены. Опасность пожаров в таком городе была очень велика, и они неоднократно вспыхивали в Алексине. Пожар, возникший в 1768 г. в доме одного из жителей Стрелецкой слободы, надолго запомнился алексинцам. При сильном ветре в пламени разбушевавшегося огня за три часа сгорело 224 двора, две деревянные церкви, ратуша, купеческие лавки, хозяйственные строения, даже остатки старинной дубовой крепости. Во всем городе уцелело всего четыре купеческих дома. В 1762 г. в Петербурге была создана Комиссия о каменном строении Санкт-Петербурга и Москвы, занимавшаяся планировочными работами для обеих столиц. План застройки Алексина был седьмым по счету для городов русской провинции. Он составлялся в большой спешке: нужно было успеть разбить новые улицы и нарезать участки прежде, чем погорельцы построят дома на старых местах. План был составлен за восемь месяцев и 4 апреля 1769 г. утвержден Екатериной II. 

В конце 19 – начале 20 вв. Алексин – городок с несколькими мелкими кожевенными, салотопенными и кирпичными заводами. 

В годы Великой Отечественной войны 1941-45 был оккупирован немецко-фашистскими войсками 29 ноября 1941. Освобождён 17 декабря 1941 г. войсками Западного фронта в ходе Калужской операции. 

В 1958 г. в состав Алексина вошли рабочие посёлки Мышега, Петровский, Высокое. 

В настоящее время Алексин является одной из наиболее развитых промышленных зон Тульской области. В Алексине более 130 памятников истории и культуры, пять из которых – федерального значения.